Héritier de la Société des Grands Concerts de Lyon fondée en 1905, l'Orchestre National de Lyon devient un orchestre permanent de 102 musiciens en 1969, à l'initiative de la municipalité de Lyon et dans le cadre de la réforme Landowski. Il est doté en 1975 d'une salle de concert, l'Auditorium de Lyon.

Depuis 1983, l'Orchestre National de Lyon se consacre uniquement au répertoire symphonique. Après Louis Frémaux (1969-1971), puis Serge Baudo (1972-1986), l'impulsion d'Emmanuel Krivine, directeur musical de 1987 à 2000 permet à l'ONL de connaitre une progression artistique saluée par la critique internationale. De septembre 2000 à juin 2004, David Robertson conduit à son tour une politique de répertoire ouverte à tous les styles. Jun Märkl lui a succédé en septembre 2005.

L'Orchestre a collaboré avec de nombreux interprètes renommés, et a accueilli de grands compositeurs, tels Luciano Berio ou Krzysztof Penderecki, venus faire travailler leurs oeuvres et les diriger.

L'ONL développe une activité intense hors de Lyon, notamment au Japon et aux États-Unis. Il est invité régulièrement aux BBC Proms de Londres, à Vienne, aux Chorégies d'Orange, et à Paris salle Pleyel et à la Cité de la musique.

L'ONL, le City of Birmingham Symphony Orchestra et le Radio-Sinfonie-Orchester de Francfort ont élaboré un jumelage musical depuis 2004. Ce réseau, baptisé « Symphonet », s'est élargi à l'Orchestre symphonique de la Radio finlandaise et l'Orchestre symphonique national de la Radio polonaise (Katowice).

Établissement de la Ville de Lyon, l'Orchestre national de Lyon est subventionné par le ministère de la Culture et par la Région Rhône-Alpes.